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De cazar criminales a coronavirus: el legado de Margarita Salas en forma de test rápido
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De cazar criminales a coronavirus: el legado de Margarita Salas en forma de test rápido

Equipos del CSIC y el CNIO trabajan en un test rápido parecido a una PCR exprés 100% española. Se basa en el descubrimiento de Margarita Salas. Hablamos con su compañero de patente Luis Blanco.



Un pelo en la escena del crimen es como un virus en una gota de estornudo. Pequeño y significante. Capaz de tumbar al asesino o de encarcelar, por contra, a medio mundo durante meses.

Margarita Salas (1938-2019), la bioquímica que supo ver el petróleo de los datos en la genética viral, puede regalarnos un último invento, en este caso póstumo: un test de detección rápido de coronavirus, basado en la ADN polimerasa que descubrió en otro virus: el fago phi29.

Esa sustancia hallada en las entrañas de esta entidad es el polvo mágico que permite hacer fotocopias de otros restos genéticos, para poderlos ver en grande.

Luis Blanco, premio Severo Ochoa, fue el compañero de Salas en la aventura que los llevó a la patente más rentable de la historia del CSIC. Un método para realizar copias ampliadas de restos genéticos que poder analizar después. Algo clave para cotejar ADN de criminales, cuando apenas dejan rastros en una escena.

Pero es algo que también se parece a lo que se hace en los test PCR de detección de coronavirus, aunque con algunas diferencias de las que Blanco quiere hacer una ventaja, en forma de test instantáneo y mucho más fiable que los actuales que se hacen con una gota de sangre, para cazar al SARS-CoV-2.

  • P.- Si su técnica se basa en amplificar una muestra, ¿por qué sólo hablamos de las famosas PCR?

  • R.- La PCR se descubrió en 1983. Al año siguiente descubrimos la polimerasa del phi29. Tardamos hasta 1989 en poner sobre la mesa un método de amplificación totalmente distinto a la PCR (reacción de polimerización en cadena). La polimerasa del phi29 no es la base de la PCR. Es otro método de amplificación. Aquella requiere un equipamiento muy complejo. Yo comparo [a las RT-PCR] con un fórmula 1. Máquinas muy buenas, sensibles y potentes, con pilotos que tienen que ser muy buenos.

  • P- ¿Ustedes proponen el utilitario de los tests, no un F1?

  • R.- Tenemos que llegar con esos utilitarios a todas partes (…) La polimerasa del Phi29 puede amplificar a temperatura constante (isotérmica), a 30ºC, a 28ºC… esta es una de las grandes ventajas. No hace falta un carísimo termociclador. Lo puedes hacer en la mesa. Ahora [en esta pandemia] lo que necesitamos es llegar a todas partes con esos utilitarios

El investigador del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Felipe Cortés fue el que le sugirió a Luis tunear esos utilitarios. En realidad, hacer que se parecieran a aquellos fórmulas 1 por su velocidad, pero no por su aspecto ni mantenimiento. «Una PCR de bolsillo», en sus palabras.

El Instituto de Salud Carlos III, a través de su convocatoria extraordinaria Fondo COVID-19, les dio luz verde y dinero aunque les puso una condición: «que sea un proyecto nacional, tecnología española para que nunca tengamos un problema de suministro».

Las PCR requieren de químicos que funcionan cada cual con su propio kit, dentro de plataformas cerradas. «Evitamos la dependencia de las gasolinas que necesitan los fórmula 1 (…) cosa que lleva a problemas de homologación».

  • P- Un virus para combatir un virus, ¿imaginaron que podría tener una posible aplicación como esta?

  • R.- Durante mucho tiempo, la polimerasa de este fago (phi29pol) se desarrolló para amplificar el genoma humano al completo, cosa que no podría hacer una PCR. Ahora hay una emergencia de detección para lo que apenas es necesaria una región del código genético del virus. Y tenemos la ventaja de que no es necesario un material tan puro de partida en la muestra (como sí es necesario para hacer una PCR). La idea inicial no es que haya sido nuestra. Fue utilizada en China en la primera epidemia de SARS, pero no fue más allá, porque se acabó relativamente pronto. Nosotros nos inspiramos en esa metodología aplicada a phi29. Pero no usamos la polimerasa que descubrimos en 1989, sino una versión muy mejorada desarrollada por Miguel de Vega, que participa en este proyecto, patentada por el CSIC.

  • P- ¿En qué mejora esta nueva versión del descubrimiento de Salas?

  • Estos métodos, por así decirlo, utilizan una sonda para encontrar el ARN del virus. La hibradación de la sonda ocurre en dos extremos, de manera que esa sonda lineal se convierte en un anillo. Sus extremos se unen en un círculo. Y la polimerasa del phi29 es una experta en amplificar círculos de ADN. Es como un hámster que se pondría dentro de ese círculo y empezaría a dar vueltas sin parar, produciendo la amplificación constante, continua y a la misma temperatura (ambiente). No necesitamos purificar la muestra del virus. Se trata de amplificar casi de la nada.
    Obviamente, la PCR seguiría siendo muy útil para evaluar la carga viral en el tiempo. Pero para un diagnóstico inicial, vale; se trata de que si es positivo, salga positivo. No va a sustituirla. Sirve para un primer cribado masivo, barato, sin problemas logísticos, que es lo que ha fallado.

  • P.- Eso, ¿cómo se desarrolla en la práctica? ¿Un nuevo test rápido como los de embarazo?

  • R.- Puede ser un dispositivo tan sencillo en que se introduzca la muestra por un lado y dejar que la reacción ocurra en un solo paso. Se iría acumulando el ADN amplificado y la señal que decidiéramos tener y podría ser como un Predictor. Es muy importante validarlo clínicamente, con muestras reales, y testar que no se nos escape ningún positivo, por poca carga viral. Y ningún negativo.
  • P.- ¿Qué plazos manejan para poder tenerlas listas?

  • R.- No nos gustan las bolas de cristal, pero como tenemos tanta experiencia con esta enzima, más de 35 años, creo que vamos a acelerar para saber si en otoño esto funciona o no.

Este es el punto peliagudo de todo test candidato a ser usado en España. Que sea fiable. Y que se pueda probar esa fiabilidad a tiempo. Esta semana, la Asociación Española de Bioempresas (ASEBIO) han asegurado que pueden fabricar más de 745.500 PCR a la semana y 690.000 test de anticuerpos.


La polimerasa de Phi29 se comercializa para múltiples aplicaciones. De resolución de crímenes y desvelar genomas

Otras empresas o colectivos, como veterinarios, han ofrecido su capacidad diagnóstica. En algunos casos, denunciando no haber recibido respuesta por Sanidad.

La cuestión es que es el Instituto de Salud Carlos III quien se está encargando de validar los posibles nuevos test y laboratorios, tratando de homogeneizar los análisis (al final de esta nota se explican los criterios). 24 centros están autorizados para hacer PCR, tras la incorporación de 11 nuevos la semana pasada. El CNIO, de hecho, ya ha cedido cuatro máquinas a los laboratorios de La Paz y del Gregorio Marañón de Madrid.

En el caso del equipo del CNBSO-CSIC y el CNIO, para este candidato a test tendrán acceso a muestras reales del nuevo coronavirus del Carlos III. «Las testaremos por PCR y las compararemos con la nuestra para certificarlo».

Homenaje a Margarita Salas

Aunque se la presenta como la ‘eterna discípula de Severo Ochoa’, Margarita Salas ha sido el rostro de la ciencia española en femenino durante décadas. Incluso, cuando estaban silenciadas en universidades y centros de investigación.

«La vocación no nace, se hace», solía decir. Pasaba las horas en el laboratorio de química inorgánica que ahora puede protagonizar una nueva revolución en medio de la crisis del coronavirus.

Pero fue una paella lo que le cambió la vida de Salas. Un día, su padre invitó a comer un arroz a Severo Ochoa, compañero suyo en la Residencia de Estudiantes. El Nobel los llevó a una conferencia, al día siguiente, que dejó fascinada a Margarita.

Salas se puso a estudiar bioquímica (que se daba más tarde en la carrera) a partir de un libro que le envió Severo desde Nueva York. Y tres décadas más tardes tenía en sus manos la patente, compartida con Luis Blanco y Antonio Bernad, de esa enzima revolucionaria… «que no estaba claro para qué servía», explica ahora su colega Blanco. La publicación del genoma humano completo, en 2003, lo cambió todo. «Ahí es cuando empezó a ser rentable la patente», que caducó en 2009.

Margarita Salas durante la apertura del legado que depositó en la Caja de las Letras  | J.C. Hidalgo, Efe
Margarita Salas durante la apertura del legado que depositó en la Caja de las Letras | J.C. Hidalgo, Efe
  • P.- ¿Qué hay de la impronta de Margarita Salas en este proyecto?

  • R.- La verdad es que falleció en noviembre y siempre parecerá que fue ayer, porque no la podemos olvidar. La he llamado siempre mi madre de Madrid. Es nuestra madre científica pero nos la tenemos que repartir. Seríamos los más afortunados en poderle dedicar este método si realmente lo conseguimos.

  • P.- Una entidad, apenas viva, de menos de 100 nanómetros, pone patas arriba el mundo. Otra, si cabe más pequeña, ¿va a arreglarlo?

  • R.- Cuando alguien está involucrado en algo tanto tiempo tiendes a buscarle una razón filosófica. Tras haber estado tantos años estudiando un virus con tan pocos genes, alguien puede pensar que las probabilidades de encontrar algo importante son menores por ello, no es así. Porque los virus son como una boutique genética. Encuentras cosas muy seleccionadas. Esas cosas tienen que ser muy eficaces, no hay redundancia, como en otros genomas.
    Si buscas en un virus, como hizo Margarita, encuentras para lo que vale cada uno de los genes. Y han resultado muy originales. Una polimerasa como la que descubrimos… no hay otra igual. Sólo hemos podido mejorarla un poco por ingeniería genética, pero después de muchos años de conocerla a fondo.
  • P.- Entonces, ¿es el fago Phi29 particularmente especial?

  • R.- Es un virus especial. Tiene nombre como de estrella (se ríe). Nos viene muy bien esa Phi [en inglés, pronunciado /fai/], porque nos sirve para terminar la palabra que define la marca de nuestros kits: GenomyPhi, QualyPhi… si funciona, seguramente un buen nombre sería CovidPhi.
  • P.- ¿Cambiará la crisis del coronavirus la percepción y financiación de la ciencia en España o al revés?
  • R.- Seguramente esto dejará huella y la sociedad va a entender que los científicos, al igual que otras muchas personas como médicos, agricultores… y no tanto los futbolistas, son los que merecen poder hacer su trabajo en las mejores condiciones, bien pagados y financiados. Tengo esperanza. Somos bocas insatisfechas, pero aunque se nos alimente poco, nadie va a conseguir que nos quiten la ilusión de hacer lo que tenemos que hacer. Y si podemos atraer a científicos españoles que están dando lo mejor de sí fuera de España, mejor. Que no vuelvan sí que es un derroche.

2 Comentarios

  • nuestro reconocimiento a los cientificos y una pena que nos fijemos en los futbolistas y no en estos genios españoles que tanto devemos y a los que echamos de españa a trabajar por el mundo ,un abrazo a la comunidad cientifica y un reconocimiento a Margarita por su legado

  • Me parece esencial que se apoye económicamente, social y de reconocimiento a nuestra investigación y que se recuperen a nuestros grandes científicos que están por todo el mundo realizando un trabajo de calidad y dónde sí son reconocidos. Si algo debemos aprender de esta crisis es que hay que invertir en investigación, mejorar nuestra sanidad y reindustrializar (incluyendo nuestra industria farmacéutica) nuestro país, no podemos, repito NO PODEMOS depender de países terceros para contar con epis, mascarillas, tets, etc.
    Ojalá que aprendamos de todo esto y las políticas que tienen que venir prioricen en lo verdaderamente importante. Gracias.

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