Anticuerpos ‘perversos’ y genética están tras el Vietnam de algunas covid graves. Imaginemos una zona boscosa donde existe un campamento militar. El enemigo lanza un ataque apareciendo de entre los árboles. La primera línea de defensa serán las patrulleras en jeep. Además de intentar repeler el ataque, llamarán automáticamente para pedir refuerzos y prevenir a la base.
La propia base, atacada, lanzará un SOS por radio. Además, este sofisticado ejército cuenta con una fuerza aérea de acción rápida que advertirá al resto de campamentos y poblaciones dispersas por todo el bosque y por el país. Los aviones se ponen en marcha y son capaces de lanzar bombas y pasquines, pero también desplegar paquetes de ayuda desde el aire: kits de señalización, autodefensa y supervivencia para el resto.
En el organismo, esos campamentos y poblaciones son nuestros tejidos, hechos de células. Hay que impedir que el virus, el enemigo, entre en ellas. Y los aviones son las llamadas células dentríticas de las defensas. Son estupendas mensajeras, que pregonan quién es el enemigo a batir, lanzan pasquines con la ‘cara del malo’ (proteínas del virus) y reparten esos kits de prevención en forma de interferones, los hay de varios tipos.
En nuestra metáfora, los interferones son también, la señal de radio que la propia base (célula) lanza como un SOS ante el ataque. O sea, unas moléculas esenciales que ponen al cuerpo en alerta en la primera fase de la infección.
Ahora, un equipo internacional con participación española ha visto que en la COVID-19 grave alguien está saboteando el reparto de interferones (que en las células no son kits de respuesta ni señales de radio, sino, justamente, moléculas viajeras).
¿Por qué hay personas que enferman tan gravemente sin patologías previas y otras precondiciones, cuando se enfrentan al SARS-CoV-2? La respuesta tenía que ser genética, como explicaba a Newtral.es Marta López de Diego, una de las investigadoras centradas en este misterio. Ahora, un equipo de Barcelona y Nueva York ha descubierto que la genética genera saboteadores, según publican en Science.
Anticuerpos saboteadores
El estudio revela que el 10,2 % de las personas del último grupo general anticuerpos rebeldes que bloquean esa molécula propia del sistema inmunitario: el interferón tipo 1 (IFN1), que en nuestra metáfora podemos identificar con la señal de radio SOS.
Los anticuerpos son moléculas que, por lo general, actúan en dos posibles vías. Advirtiendo a las células de la presencia del patógeno y bloqueando la cerradura de la que se valen los virus para acceder a ellas y replicarse.
En una parte de pacientes graves, los anticuerpos sabotearon el despliegue de interferones, que sirven para advertir a las células del ataque.
Así, estos auto-anticuerpos serían capaces de boicotear la funcionalidad del sistema inmunitario en estos pacientes. Meten una interferencia en la señal de radio y, a la vez, impiden salir a los aviones avisadores.
El hallazgo ha sido posible gracias al estudio de 987 muestras de sangre de personas ingresadas por neumonías graves. Aquí, se han tomado muestras en hospitales Vall d’Hebron de Barcelona, Bellvitge de L’Hospitalet, Can Rutí e IrsiCaixa de Badalona, Mútua de Terrassa y el Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín.
El catedrático de inmunología Ignacio Jesús Molina (Universidad de Granada) explicaba en mayo que el mal pronóstico de los pacientes con COVID-19 «se asocia a un déficit de producción de IFN junto con una elevada producción de citocinas proinflamatorias». Esos dos factores son los que marcan la línea entre el ‘catarro covid’ y terminar en el hospital y hasta morir. Y ahora parece confirmarse que tras esta línea están –además de precondiciones, incluida la avanzada edad– la genética.
«Por un lado, tendríamos una ineficiente respuesta antiviral en fases iniciales de la infección, y, por otro, una incontrolada respuesta inflamatoria», señalaba en The Conversation, en relación a posibles tratamientos con interferones.
Los 13 genes de las infecciones graves
Pero, ¿por qué pasa esto? La respuesta está en la genética. La ‘precondición’ oculta en nada menos que el 14% de todos los covid graves analizados. Algo nada desdeñable para explicar ese autoboicot de las defensas.
De los 101 pacientes con estos anticuerpos contra los interferones de tipo 1, 95 eran hombres, lo que sugiere la presencia de algún factor genético, que podría estar localizado en el cromosoma X, que de alguna forma favorezca la aparición de este fenómeno autoinmune de forma más prevalente en hombres.
Cerca de la mitad de los pacientes que tenía estos anticuerpos superaba los 65 años, mientras que solo se encontraban en un 38% de los menores de esa edad, por lo cual parece que la frecuencia de estos anticuerpos aumenta con la edad.
La inmensa mayoría de anticuerpos rebeldes se encontró en hombres, por lo que parece ser un factor en el cromosoma X.
Los investigadores analizaron también la presencia de anticuerpos rebeldes en la población general sana. En estos casos, solo 4 de las 1.227 personas analizadas tenían este tipo de anticuerpos.
En otro estudio del mismo equipo se analizaron variaciones genéticas a partir de muestras de sangre de más de 650 pacientes que habían sido hospitalizados por neumonía grave por COVID-19.
Los investigadores buscaron diferencias entre los dos grupos, analizando 13 genes conocidos por ser importantes para la defensa contra el virus de la gripe mediante los interferones de tipo I.
Los resultados mostraron que un número significativo de personas con enfermedad grave tenía alguna alteración en estos 13 genes y, específicamente, más del 3% tenía mutaciones que impedían una respuesta adecuada contra el virus SARS-CoV-2 por falta de actividad de los interferones de tipo I.
“Nunca ha habido una enfermedad infecciosa que se explique a este nivel por un factor que esté ya en el cuerpo humano»
Isabelle Meyts, Hospitales Universitarios de Lovaina
En un reportaje paralelo en Science, la coautora Isabelle Meyts, inmunóloga pediátrica de los Hospitales Universitarios de Lovaina, se sorprendió por el hallazgo: “Nunca ha habido una enfermedad infecciosa que se explique a este nivel por un factor que esté ya en el cuerpo humano. Y no es una cohorte aislada de europeos. Los pacientes son de todo el mundo, de todas las etnias».
Terapias con interferones
«Durante los últimos 15 años ya se han descrito mutaciones en estos 13 genes en casos puntuales y excepcionalmente graves de otras infecciones víricas como la gripe o la encefalitis por herpesvirus», ha explicado el investigador del Grupo de Investigación en Inmunología Diagnóstica del Vall d’Hebron (VHIR), Roger Colobran.
«Lo que nos ha sorprendido en este estudio es la elevada frecuencia con la que hemos encontrado estas alteraciones en pacientes con COVID-19 grave», ha precisado en la presentación del estudio.
Nos ha sorprendido en este estudio la elevada frecuencia con la que hemos encontrado estas alteraciones en pacientes con COVID-19 grave.
Roger Colobran, Inmunología Diagnóstica Vall d’Hebron
Según la profesora Aurora Pujol, genetista en el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell), «ahora que conocemos una de las causas moleculares de por qué algunas personas jóvenes desarrollan formas graves de la enfermedad, podemos afinar nuestras opciones terapéuticas, como el tratamiento con interferón».
En la actualidad, los interferones ya se usan en los hospitales, como parte del arsenal terapéutico experimental con que se tratan las infecciones por SARS-CoV-2. Por ejemplo, el interferón beta (SNG001), que se administra inhalándose. Durante estos meses, se ha considerado un complemento a otras terapias experimentales, algunas de las cuales, como la hidroxicloroquina, abandonadas por la OMS.
Algunos de estos interferones se han utilizado ya para el tratamiento de enfermedades como la esclerosis múltiple, las hepatitis B, C y D o el SARS-CoV-1. Eso sí, estas terapias tienen sus efectos secundarios. Se ha observado que los interferones pueden, paradójicamente, darle más oportunidades al virus, según este trabajo en Cell. Hay interferones que estimulan al gen que fabrica las puertas para entrar en las células (ACE2). A más puertas, más posibilidades de entrar.
¿Y quien enferma muy gravemente sin estos genes cambiados? «Puede que tengan alguna patología previa no diagnosticada u otras susceptibilidades genéticas que causen una respuesta inmune incorrecta», ha aclarado la investigadora.Según Pujol, esta lista de mutaciones, que también podrían ser relevantes en otros virus, es posible que se vaya ampliando a medida que se estudien más casos.
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