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Una rara mutación salva a una mujer condenada al alzhéimer ‘joven’
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Una rara mutación salva a una mujer condenada al alzhéimer ‘joven’

Descubren cómo un gen mutado puede ser la llave a futuros tratamientos, después de que una mujer de 70 años esté libre de alzhéimer cuando debiera haberlo padecido hace 30 años.

Investigación del cerebro | Ilustración: M.V.

En la región colombiana de Antioquía hay un grupo de población condenado a padecer alzhéimer. Es tal su predisposición genética, que desde hace décadas, cuando cumplen los 40 años, tienen todas las papeletas para padecer este tipo de demencia. Por eso, hace 20 años un equipo del Hospital General de Massachusetts, la Universidad de Harvard y el Instituto Banner (EE.UU.) y de la Universidad de Antioquía se pusieron a investigar a esa población.

En concreto, la doctora Yakeel Quiroz-Gaviria (@ytquiroz), de origen colombiano y particularmente preocupada con lo que había visto en Antioquía, empezó a viajar dos veces al año para visitar a estas familias. 1.200 personas con predisposición al desarrollo de alzhéimer temprano. De entre todas ellas, una mujer ha llegado a los 70 sin apenas síntomas de la enfermedad. ¿No la padecía? Sólo a medias. Su cerebro está lleno de la proteína beta amiloide, un signo químico que se empieza a formar entre 10 y 20 años antes de que se presenten síntomas.

Un cerebro enfermo acumula proteína beta-amiloide y ovillos tau. Sorprendentemente, quien tenía la mutación APOE3Chc manifestaba lo primero, pero no lo segundo hacia los 70 años de edad. | Imagen: Quiroz, NW
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Las personas diagnosticadas de alzhéimer muestran un segundo marcador que se da más tarde: unos ovillos de proteína tau. Es ahí cuando se produce el cortocircuito neuronal, ya que impiden las sinapsis o comunicaciones entre las células nerviosas del cerebro.

Pues bien, la paciente –que ha permanecido en el anonimato–, carece de tales ovillos. Ahora, según el trabajo publicado en Nature Medicine, el motivo está en una mutación del gen APOE3 Christchurch (sí, Iglesia de Cristo, que es el nombre de un municipio neozelandés donde se detectó por primera vez).

«Es una línea nueva aunque sabíamos que las mutaciones de ciertos genes son determinantes en el desarrollo de la enfermedad», explica a Newtral Gemma Salvadó, (@gesalbla) investigadora de la Fundación Pasqual Maragall en el Barcelonaßeta Brain Research Center, ajena a este estudio.

En este sentido, se ha observado que «el deterioro cognitivo es muy bajo en la paciente pese a tener una gran cantidad de beta-amiloide en el cerebro». Podría deducirse que sólo cuando se suma la presencia de ovillos de proteína tau aparecen las manifestaciones del alzhéimer, pero esta experta en neuroimagen recuerda que «sabemos aún poco de lo que ocurre exactamente a nivel molecular en el cerebro enfermo».

Desdibujarse a los 45 años

El alzhéimer de inicio temprano es raro. Representa menos del 1% de todos los casos con síntomas. Por lo general, ocurre entre los 30 y los 60 años de edad. El caso mas joven se dio en España, en una mujer diagnosticada a los 27 años.

En el de Antioquía, un factor determinante ha sido el cercano grado de parentesco entre su población. La predisposición se ha ido pasando de generación en generación en forma de gen: PSEN1 con una mutación llamada E280A.

El equipo investigador descubrió que la paciente sana portaba esos genes que la condenaban a un alzhéimer temprano. Pero también tenía dos copias del gen APOE3Chc.

No encontraron a ningún otro miembro de la misma familia con esa doble variación genética. Centrándose en 117 miembros afines, el 6% tenía una copia de la mutación APOE3Chc, incluidos cuatro portadores de mutación PSEN1 E280A que mostraron signos de deterioro cognitivo leve a una edad media de 45 años.

No es necesario tener esta mutación para que la presencia de la proteína beta-amiloide derive en alzhéimer, aunque es un factor clave. Parece que el sistema inmunitario juega un papel importante para que algunas personas estén protegidas a pesar de todo. «Es lo que llamamos resiliencia», explica Salvadó, donde «el ejercicio y la dieta parecen tener un papel importante en el retraso de la aparición de síntomas».

Qué sabemos del alzhéimer

Es una demencia degenerativa. La más típica. Se presentan síntomas cuando hay una ya una importante acumulación en el cerebro de sustancias tóxicas.

¿Qué síntomas tiene? El más evidente, la incapacidad de recordar cosas recién sucedidas. La enfermedad comienza a afectar a las zonas del aprendizaje. Posterioremente, desorientación, cambios en el humor y confusión en relación con eventos, horas y lugares.

¿Qué ocurre dentro del cerebro? Placas de proteínas, llamadas beta-amiloides, se acumulan en los espacios entre las neuronas, impidiendo que puedan hacer bien su trabajo. Por otro lado, dentro de esas células neuronales se forman fibras en forma de ovillo de proteína tau. Cuando abundan, las neuronas no pueden comunicarse correctamente y mueren. Las placas y los ovillos tienden a propagarse a través de la corteza según avanza la enfermedad.

¿Qué lo provoca? No lo sabemos. La edad es el factor más significativo a la hora de desarrollar la dolencia, aunque uno de cada cien casos se presenta en edad joven. La genética juega en el alzhéimer temprano un papel fundamental.

¿Tiene algo que ver nuestro intestino y dientes? Parece que sí. Cada vez hay más evidencias que conectan nuestras ‘tripas’ con nuestro cerebro. En concreto, la microbiota, los billones de microorganismos que viven en el intestino. Conectan con la cabeza a través del nervio vago, la vía sistémica hormonal y neurológica (hay más neuronas en el intestino que en la médula) y las citocinas (parte de las defensas).

En modelos animales de laboratorio, la ausencia de bacterias intestinales se ha relacionado con una acumulación de proteínas ‘tóxicas’ vinculadas al alzhéimer. En humanos, se ha visto que personas con esta demencia tenían pocas bacterias protectoras frente a ciertos ácidos, derivando en procesos inflamatorios.

Otro estudio, de 2019, destaca que la bacteria de la gingivitis puede migrar al cerebro. Y puede ser un factor que contribuya al desarrollo del alzhéimer. En 50 de 53 personas enfermas estudiadas encontraron la bacteria bucal.

La investigadora Gemma Salvadó recuerda que, con todo, «no podemos decir que el alzhéimer venga de nuestros intestinos o nuestros dientes». Son factores, pero se desconoce aún en qué grado.

Hacia tratamientos personalizados

La investigación sugiere que un medicamento o terapia génica podría enfocarse en prevenir el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Eso sí, como siempre que se produce un hallazgo de esta naturaleza, es muy pronto para saber si se traducirá en un tratamiento efectivo a medio plazo.

«Este único caso abre una nueva puerta para abordar el alzhéimer, basándonos más en la resistencia a la patología que en la causa de la enfermedad. En otras palabras, no necesariamente se enfoca en la reducción de la dolencia, como se ha hecho tradicionalmente en el campo», ha señalado Yakeel Quiroz-Gaviria, quien también dirige el Programa de Neuropsicología Multicultural en el Hospital General de Massachusetts, un servicio bilingüe español-inglés para población latina.

En sus viajes a Colombia para estudiar a las familias, usa tecnología de imágenes cerebrales para monitorear cualquier cambio cerebral que aparezca antes de que la enfermedad comience a presentarse clínicamente. «Los conocemos cuando están bien, y luego los ves hasta el punto en que ya no te reconocen», asegura en su presentación en la Revista de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría.

Las familias antioqueñas emprenden una lucha titánica en lo económico cuando la enfermedad aparece. Y casi siempre aparece.

Las familias emprenden una lucha titánica en lo económico cuando la enfermedad aparece, ya que quienes están afectados tienen que dejar de trabajar, y quienes no desarrollan la enfermedad a menudo cuidan a varios miembros de la familia a la vez, asegura Quiroz-Gaviria.

Los experimentos del estudio mostraron que la variante APOE3Chc puede reducir la capacidad de la proteína APOE de unirse a ciertos azúcares llamados HSPG. La unión de APOE a HSPG se ha relacionado como un mecanismo que puede contribuir a los depósitos de proteína amiloide y tau que destruyen el cerebro. 

«Este hallazgo sugiere que si modulamos artificialmente la unión entre APOE y HSPG podría tener beneficios potenciales para el tratamiento de la enfermedad, incluso en el contexto de altos niveles de patología amiloidea», concluye el coautor Joseph Arboleda, de la Universidad de Harvard.

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