Para 2030, cerca de 3.000 millones de personas vivirán con sobrepeso u obesidad: la mitad de la población adulta del planeta. En España, un 15% de obesidad proyectada puede parecer moderada frente al 44% de Estados Unidos. Pero la tendencia es ascendente. El coste en calidad de vida y sanitario es enorme “porque la obesidad es una enfermedad”, explica en endocrino Cristóbal Morales (SEEDO), quien ha estado en los últimos años trabajando en los ensayos clínicos de algunos de los fármacos que han cambiado las reglas del juego.
Semaglutida y tirzepatida son los medicamentos aprobados en España para luchar contra la diabetes y la obesidad, pero genéricamente han venido en llamarse la revolución Ozempic, marca comercial de la primera de las moléculas. Diabetes aparte, Ozempic fue el primer inyectable que mostró una capacidad para recortar hasta casi 7 kg en 40 semanas y se desató una “caja de Pandora en redes. Fue el primer fármaco de la era influencer”. Un avance científico en un contexto de estigmatización social y redefinición médica del propio concepto de obesidad, que persigue superar la tiranía de la báscula y la cinta métrica.
Un pequeño grupo de científicos son considerados los padres (y madre) de este descubrimiento que ya ha cosechado los premios Princesa de Asturias o el Fronteras del Conocimiento FBBVA. Van encaminados al Nobel Jens Juul Holst, fisiológo danés al que visitamos en su laboratorio de la Universidad de Copenhague; Daniel J. Drucker, endocrinólogo canadiense; y Svetlana Mojsov, bioquímica nacida en la antigua Yugoslavia y afincada en Estados Unidos, junto a Jeffrey Friedman, Joel Habener.
Charlamos con los tres primeros con motivo de su visita a España para recoger el premio de la Fundación BBVA.
Publicidad Jens J. Holst lleva más de cuarenta años investigando las hormonas intestinales. Desde su laboratorio de Copenhague, recuerda cómo empezó todo: no buscaba curar la obesidad, sino entender por qué el intestino regulaba la secreción de insulina. Aquella investigación, “poco glamurosa en los años ochenta”, le llevó al hallazgo del GLP-1 y a lo que él y sus colegas bautizaron como “el sueño del endocrino”. La sorpresa llegó después.
- P: Usted empezó a investigar las hormonas intestinales hace más de cuatro décadas, cuando no era exactamente un campo de moda. ¿Sospechaba que aquello acabaría aquí?
- Holst: En realidad, no buscábamos nada de esto. Nos interesaba saber por qué algunos pacientes operados desarrollaban hipoglucemia después de comer. Eso nos llevó a descubrir el péptido GLP-1 (GLP-1 potencia la secreción de insulina y reduce la liberación de glucagón, que da la señal de hambre al cerebro). Cuando vimos que era un potente estimulador de la insulina y que, además, inhibía el glucagón, aquello empezó a olernos a diabetes como diana. Y luego descubrimos que también inhibía el apetito. Era fantástico.
- P: ¿Cómo recibieron sus colegas aquella investigación?
- Holst: En uno de mis primeros congresos internacionales, unos endocrinólogos británicos estaban en el bar y me preguntaron a qué me dedicaba. Les dije que a las hormonas intestinales. Se dieron la vuelta y dijeron que les resultaba repugnante. Así eran las cosas.
- P: No había redes sociales entonces. ¿Cree que, cuarenta años después, estamos ante los primeros medicamentos de la era influencer? ¿Es un riesgo nuevo?
- Holst: Creo que deben seguir siendo fármacos prescritos por un médico. Porque cuando pierdes peso, también pierdes masa muscular. Y eso puede ser un problema grave. Necesitas que alguien te aconseje sobre actividad física, sobre proteínas, vitaminas, sobre cómo mantener el tratamiento después. Hay tantas preguntas que necesitas discutir con alguien que entienda del tema… No se puede abrir esto sin más al público.
- P: Sólo un 40% de los pacientes sigue en tratamiento al cabo de un año. ¿A qué se debe esa falta de adherencia?
- Holst: Hay varias razones. La primera, obviamente, es el dinero: estos fármacos son caros. La segunda es que muchos pacientes simplemente se cansan de tomar medicación; eso pasa en toda la farmacología, no tiene nada de extraño. Luego están los efectos secundarios: entre un 10% y un 20% de las personas los sufren, (aunque leves) para algunos son intolerables. Y hay algo más sutil: el sistema de recompensa. El GLP-1 tiene un potente efecto inhibitorio sobre el placer que sientes al comer. Suelo contar la historia de un chef magnífico con obesidad porque le gustaba demasiado su propia comida. Le pusieron semaglutida y perdió peso, pero ya no podía cocinar. Perdió por completo el interés. Tuvo que dejar el tratamiento, recuperó el peso, pero pudo cocinar de nuevo. Eso ilustra el problema de la pérdida de recompensa. Para mucha gente, si pierdes el placer por la comida, la vida se vuelve miserable.
“Si pierdes es placer por la comida la vida se vuelve miserable. Eso le pasa a algunos pacientes que dejan el tratamiento“.
- P: Algunos han anticipado el fin de la comida basura, al quitar el GLP-1 ese impulso.
- Holst: No, no lo creo. Justo por esa razón que le decía antes. A la gente no le gusta que le arrebaten sus placeres. Quizá no sea el fin de la industria de la comida basura, pero sí podría marcar un comienzo para las adicciones graves, si se aprueban estos nuevos usos. Los estudios observacionales que ya se han publicado son realmente prometedores.
- P: ¿Le preocupa el mercado secundario no regulado, las falsificaciones…?
- Holst: El problema con los productos falsificados es que no hay control de calidad. Puede ser peligroso. Era inevitable que apareciese un interés criminal en abastecer el mercado. Pero habrá más empresas fabricando, más proveedores, versiones orales en camino… Los precios bajarán y el suministro mejorará.
- P: Hay quien critica que estos fármacos refuerzan el ideal cultural de la delgadez. En un contexto de evidente gordofobia, ¿seguimos clavados en la idea de que la obesidad es una cuestión estética?
- Holst: Para mí, la obesidad es un problema en términos de sus complicaciones clínicas. Son tantas que justifican el uso de fármacos. Sabemos que la diabetes tipo 2 puede prevenirse casi completamente. Sabemos por el gran ensayo SELECT que se puede reducir el riesgo cardiovascular un 20%, incluida la mortalidad. Y sabemos, por estudios de cirugía bariátrica, que si tienes obesidad y diabetes y te operas, vives nueve años más. Ahora bien, si una vez resueltos los problemas de suministro, alguien simplemente no está feliz con su sobrepeso, ¿por qué no ofrecérselos?
- P: Ozempic consiguió elevar el PIB de su país 1,6 puntos. En paralelo, ¿se ha hecho usted rico?
- Holst: ¡No soy rico, porque nunca patenté nada! (se ríe) Yo era un joven socialista que iba por la calle con una pancarta que decía: Investigación para la gente, no para los beneficios empresariales. Compartimos abiertamente todo lo que descubríamos con Novo Nordisk, que estaba en el barrio de la universidad. Los tiempos han cambiado, lo sé. Hoy me habrían obligado a patentar. De todas formas, me ha ido bien.
Daniel Drucker descubrió el efecto saciante de la semaglutida. Cuando le preguntamos si conoce otra famiia de fármacos que haya demostrado tantos beneficios en tan poco tiempo, no duda: no. Pero también insiste en que las historias “deben construirse sobre datos, no sobre entusiasmo”. Afrima que los tres años han sido extraordinarios. “Para quienes lo hemos estudiado durante décadas no ha sido una sorpresa, pero para el resto de la comunidad médica, sí”. ¿Y para el resto de la sociedad?
- P: ¿Qué papel han jugado las redes sociales en la popularización de estos fármacos, incluida la comunidad médica?
- Drucker: Las redes sociales han amplificado enormemente la experiencia que la gente tiene con estos medicamentos. Las redes amplifican el relato, pero los datos son mucho más impresionantes. La mayoría los conoce por TikTok o Instagram.
- P: En el mecanismo de acción, ¿qué es más importante: el intestino o el cerebro?
- Drucker: El cerebro, con diferencia. Los receptores de GLP-1 están ampliamente distribuidos en el cerebro. Es él quien el que envía la señal de “no tengo hambre”. El cerebro también puede contribuir a reducir la inflamación y posiblemente sea útil en trastornos por consumo de sustancias, que estamos investigando ahora. El intestino se ralentiza y la persona siente cierta saciedad, pero el 90% del beneficio en términos de pérdida de peso viene del cerebro.
- P: ¿Podríamos imaginar un futuro sin adicciones, al tratarse con estos fármacos?
- Drucker: Es un área de estudio realmente emocionante pero aún no tenemos los datos. Necesitaría ensayos con cientos de personas en relación a alcohol, tabaco, cannabinoides, opioides… y viendo tasas de respuesta grandes y duraderas. Soy muy conservador. Pregúnteme de nuevo en 18 meses y tendremos mucha más información.
El entusiasmo de Drucker contrasta con una realidad preocupante. Un estudio presentado ante la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes reveló que, de más de 77.000 adultos con obesidad sin diabetes que iniciaron tratamiento con semaglutida, el 52% lo abandonó en el plazo de un año. Las personas jóvenes, de entre 18 y 29 años, tenían un 48% más de probabilidades de dejarlo, y quienes vivían en zonas de bajos ingresos, un 14% más. El coste del tratamiento (hasta 2.000 euros anuales en la dosis más baja) es una barrera evidente.
Mientras tanto, la OMS ha emitido alertas sobre lotes falsificados de estos medicamentos, detectados en Brasil, Reino Unido y Estados Unidos. Algunos contenían insulina no declarada, en lugar de semaglutida. La FDA ha incautado cientos de unidades falsificadas que circulaban dentro de la cadena de suministro estadounidense, con agujas no estériles y etiquetas clonadas. Un estudio publicado en JAMA Network Open encontró que farmacias ilegales online vendían semaglutida sin receta y con dosis por encima de las indicadas. Como advertía en Newtral.es la Sociedad Española de Obesidad, el uso de estos medicamentos sin supervisión y seguimiento puede ser muy problemático, porque afecta a todo el sistema hormonal. Algo que recalca Svetlana Mojsov, quien, por esa razón, se declara fírmemente contraria a la prescripción de estos fármacos con puros fines estéticos.
La de Svetlana Mojsov es, quizás, la historia más singular. Química de formación, fue ella quien sintetizó el péptido GLP-1 en su forma activa lista para usar en primeros ensayos clínicos. Sin embargo, su contribución fue largamente invisibilizada. Sus trabajos dejaron de ser citados y su nombre desapareció de las narrativas del descubrimiento hasta que, tras años de silencio, decidió alzar la voz. Su nombre reemergió con los dos premios recibidos en España.“Mi mayor premio es saber que algo que hice está ayudando a la salud de la gente“, dice a Newtral.es. Pero añade: “Si se van a otorgar premios por este trabajo, entonces yo tengo que recibirlos también; estuve ahí desde el principio“.
- P: Cuando empezó a trabajar en esto, ¿imaginaba que el GLP-1 acabaría siendo un fármaco contra la obesidad?
- Mojsov: En absoluto. Quería desarrollar un medicamento para la diabetes tipo 2. Pero en los años ochenta no existía base científica para pensar que las hormonas podían influir en el peso. La obesidad se consideraba una cuestión cosmética, de falta de voluntad. No fue hasta los años noventa, cuando Jeff Friedman clonó la leptina, en que se supo que había una base hormonal para la ganancia de peso. Y aun así, nadie sospechaba que el GLP-1 fuera a ser tan importante para la pérdida de peso. Ahora lo veo como parte de una influencia metabólica general que mantiene al cuerpo en un estado saludable.
- P: Una vez la molécula se hizo fármaco, ¿qué le sigue intrigando de sus funcionamiento en las personas? ¿Qué no se explica aún?
- Mojsov: Para el apetito, no entendemos del todo el mecanismo, pero por lo que los propios pacientes nos cuentan, simplemente dejan de comer tanto. El hecho de que Ozempic sea mucho más eficaz que Victoza, que solo duraba un día, sugiere que el efecto sobre el cerebro puede ser independiente del intestino. Es algo que necesitamos investigar a fondo. Ahora es una cuestión de neurociencia, y eso es lo apasionante: las observaciones clínicas están estimulando la ciencia básica. Es el camino inverso al habitual.
- P: ¿Qué le falta a estos fármacos?
- Mosjov: Creo que es muy importante desarrollar medicamentos o estrategias para evitar esa pérdida de músculo, especialmente cuando los pacientes pierden mucho peso. Por supuesto, se puede trabajar en paralelo: dieta alta en proteínas, ejercicio físico… Pero tiene que haber algo más, otro fármaco que se use conjuntamente.
- P: ¿Y qué le falta a la sociedad?
- Mojsov: Debe usarse con supervisión médica. No se puede tomar sin más. Si necesitas perder 7 u 8 kilos, puedes trabajar con un nutricionista, hacer ejercicio…. Estoy completamente en contra de su uso con fines estéticos. Y por eso tenemos desabastecimiento. Además, tiene que ser asequible para los pacientes que lo necesitan, porque un medicamento es tan bueno como su capacidad de llegar al paciente.
- P: ¿Qué consecuencias tuvo su invisibilización y el de otras mujeres en ciencia?
- Mojsov: Yo crecí en Yugoslavia, donde las mujeres podían hacer lo que quisieran profesionalmente. Siempre tuve la confianza de que podía hacer lo que quisiera. Cuando decidí hablar, no fue porque no recibiera premios, sino porque mis artículos dejaron de ser citados. Desaparecieron. El conocimiento se basa en lo que escribimos, y si eso desaparece, algo va muy mal. Mi esperanza es que, con las mujeres representando ya el 50% de la fuerza laboral en ciencia, esto acabe.
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