Un cerebro humano en cuerpo de rata es una quimera por ahora imposible. Aunque pudiera parecerlo, lo que acaban de conseguir es otra cosa no menos importante: implantar organoides de cerebro humano en rata, que es bien distinto. O, para entenderlo de otro modo, un injerto de neuronas humanas en la cabeza de un roedor. Esta suerte de hibridación se acaba de detallar en Nature por un equipo de la Universidad de Stanford (EE.UU.).
No sólo es la primera vez que neuronas humanas se trasplantan a cerebros en desarrollo de ratas jóvenes. Se han podido conectar ambos circuitos, el del organoide humano y el del animal. Las neuronas humanas pueden controlar las acciones de las ratas y la técnica podría utilizarse para probar nuevos fármacos psiquiátricos.
En la última década, los investigadores han desarrollado minimodelos del cerebro llamados organoides. Estas células nerviosas (neuronas) se fabrican fuera del cuerpo, no se extraen de la cabeza de ninguna persona. Los organoides están hechos de células madre en estructuras tridimensionales en el laboratorio, como en moldes. “No los llames mini-cerebros”, explica Alex Shcheglovitov, de la Universidad de Utah (EE.UU.), otro investigador ajeno a este experimento y que los cultiva para estudiar el autismo.
No, un organoide cerebral no es un cerebro implantado en rata
Incluso los organoides cerebrales más sofisticados carecen de la complejidad de las neuronas reales en el cerebro. “Hasta la fecha, los organoides de cerebro han aportado conocimiento fundamental para entender el desarrollo embrionario de este órgano”, señala desde el ICREA-IBC en el SMC de España la bioingeniera Núria Montserrat.
Los organoides se usan para experimentar fuera del organismo algunos fármacos o “aspectos relacionados con la aparición de algunas patologías” o trastornos, como el autismo, tal y como explicamos aquí en otro avance presentado esta semana. Después de todo, es habitual usar organoides o tejidos cultivados de humanos para implantar en animales.
El genetista Lluís Montoliu, uno de los mayores expertos en ratones de laboratorio de España, aclara que “no es la primera vez que tejidos humanos fabricados en el laboratorio se integran en animales adultos, ratas o ratones. Esto se ha hecho numerosas veces con diferentes tejidos (músculo, piel, sangre, tejido nervioso, etc.). Pero sí, que yo sepa, es el primer caso de un tejido organoide humano de cerebro trasplantado al cerebro de una rata recién nacida”.
Para Montserrat, todos estos experimentos con organoides hasta ahora “venían limitados por aspectos importantes, tales como la falta de conectividad de los circuitos neuronales de manera similar a como ocurre en el órgano nativo”.
Lo nuevo: las neuronas humanas y de rata se comunican entre sí
Y aquí es donde empieza lo más relevante. El injerto ha sido un éxito en tanto es la primera vez que hay una conexión exitosa entre circuitos neuronales del animal y del humano. Pero eso está lejos de implicar que se inserten cualidades, inteligencia o pensamientos humanos en la rata.
Al trasplantar organoides humanos en el cerebro de un roedor, los investigadores pueden manipular las células y ver cómo esto afecta el comportamiento del animal, dice Sergiu Pasca de la Universidad de Stanford en California, en un encuentro con medios.
Los investigadores habían llevado a cabo previamente este tipo de trasplante en ratas adultas, pero Pasca y sus colegas ahora han trasplantado organoides de cerebro humano en ratas que tenían solo unos días de edad. Al apuntar a las ratas cuando sus cerebros aún se estaban desarrollando, los investigadores esperaban que las neuronas humanas se integraran mejor en los órganos. Eso sí, no eran ratas normales. Habían sido modificadas para que sus defensas no rechazaran el implante. Así que, una vez más, no se puede hablar de un trasplante como en el caso de los humanos.
Las neuronas humanas se volvieron mucho más maduras y aproximadamente seis veces más grandes de lo que habrían sido si se hubieran desarrollado en una placa de laboratorio. Crecieron hasta llenar alrededor de un tercio de un hemisferio del cerebro de cada rata y formaron conexiones conocidas como sinapsis con neuronas de rata.
Sí, pudieron controlar ciertos comportamientos
El éxito de la integración se pudo comprobar al tocar los bigotes de las ratas. Los análisis de imagen mostraron las células humanas se activaban al retorcerlos. Es decir, esas neuronas originariamente humanas (que no de una persona) ya estaban implicadas en el sentido del tacto de los animales.
Para ver si las neuronas humanas podían influir en el comportamiento de las ratas, los investigadores utilizaron una técnica llamada optogenética , que consiste en alterar genéticamente las células para que respondan a la luz.
Alteraron a las neuronas injertadas para responder a la luz. Al poco, las ratas empezaron a lamer cuando se encendía un rayo sobre esas neuronas.
Les dieron agua a las ratas cada vez que iluminaban con luz azul las neuronas humanas en los cerebros de las ratas. Después de unas dos semanas, las ratas comenzaron a lamer esperando agua cuando el equipo encendió una luz azul sobre estas neuronas.
Pasca dice que este nuevo modelo puede superar algunas de las limitaciones del uso de organoides en las pruebas de drogas. Dado que muchas condiciones psiquiátricas se definen por el comportamiento, es difícil vincular la actividad de las células cerebrales humanas en una placa de Petri con un comportamiento asociado con la condición. Al implantar organoides en ratas, los investigadores pueden estudiar células humanas y ver cómo las intervenciones afectan las acciones de los animales.
El equipo de Pasca trabaja ya con el síndrome de Timothy, un trastorno que deriva en problemas neurológicos y cardíacos en la infancia. Han trasplantado células de tres pacientes a cerebros de ratas donde han aflorado defectos neuronales concretos que han podido analizar. La idea es seguir con el autismo o la esquizofrenia.
¿Es ético manipular ratas de esta forma? “No creo que nunca, nunca, esté éticamente justificado tratar a los animales como recursos que los humanos pueden explotar para beneficio humano”, dice Taimie Bryant , profesora de derecho animal en la Universidad de California, Los Ángeles en New Scientist. “Me parece que la conciencia de las ratas tal como es, sin manipulación humana, es bastante notable y que dañar el cerebro de una rata es de una actitud hacia la naturaleza que pone en peligro las perspectivas de vida continua de humanos y animales no humanos en la Tierra”.
Montoliu, que fue presidente del Comité de Ética del CSIC, cree que “este experimento suscita aspectos éticos relevantes , que deberán tenerse en cuenta y debatirse en futuros procedimientos similares”. A su modo de ver, sí se modulan o ”generan de alguna manera cerebros en estos animales que son parcialmente híbridos entre neuronas de la rata y neuronas del paciente usado en el proceso”.
