Así es el primer pangenoma humano, el más diverso ‘libro de instrucciones’ genético que promete atajar enfermedades

Nunca se habían reunido tantas secuencias genéticas de nuestra especie. Nunca, tantas muestras distintas de ese libro de instrucciones para ‘fabricar’ humanos, escrito en la lengua del ADN, que es nuestro genoma. Contenido en cada una de nuestras células, ese genoma (nuestro conjunto de 25.000 genes) es único por persona. Pero compartimos la mayor parte con los demás. Ahora, por primera vez, un consorcio internacional ha publicado en Nature el primer borrador del pangenoma humano de referencia. O sea, la mayor parte que nos une, hasta la fecha. . En el proyecto ha participado un equipo del Centro de Supercomputación de Barcelona (BSC) liderado por Santiago Marco-Sola.

El pangenoma humano es una descripción de todos los genes que, mayoritariamente, compartimos los individuos de la especie y que la caracterizan como un clado filogenético (una rama del árbol evolutivo). Esos genes, con sus letras de ADN, permiten nuestra reproducción, fabricación de órganos, sustancias y demás componentes necesarios para la vida sana. Pero, también, para la enfermedad.

“Esta referencia del pangenoma humano representa un logro científico increíble –ha señalado Eric Green, director del Instituto del Genoma Humano del NIH, EE.UU., en un encuentro con medios–. Proporciona una visión ampliada del modelo de ADN de la humanidad para una diversidad significativamente mayor que las secuencias de referencia anteriores”.

Ya teníamos genomas de referencia, que nos daban una idea de cómo somos íntimamente los humanos, qué nos hace tales, genéticamente. En 2003 se publicó el primer borrador, aún con muchos huecos por descubrir. Y se basaba esencialmente en un hombre que donó algo de sangre, en respuesta a un anuncio en el The Buffalo News, años antes. ¿Y si a ese hombre le faltaban trozos importantes para describir una enfermedad? ¿Y si no se había conseguido secuenciar justo ese trozo?

El 2021, un equipo internacional, liderado por el consorcio Telómero a Telómero, publicó una nueva versión de nuestro borrador de instrucciones genéticas. Una vez más, sin poder reflejar la enorme diversidad entre personas y grupos étnicos, si bien completó un 8% de material que se resistía. Eso sí, secuenciando el genoma de una sola persona.

Ahora, el pangenoma ha contado con material genético de una población de 47 individuos genéticamente diversos. En concreto: el 51%, de origen africano (los más diversos genéticamente), 34% de genomas americanos, 13%, asiáticos y un 2% de europeos. Los genomas europeos eran los más representados hasta la fecha.

Se trata de “mitigar el sesgo”, añade el bioinformático Benedict Patten (UCSC). “Esto es fundamental si queremos que el futuro de la medicina de precisión beneficie a todo el mundo por igual”. La propia idea de ‘qué es diversidad’ ya es compleja.

119 millones de letras descubiertas en el nuevo pangenoma humano

La tecnología de secuenciación de tercera generación ha hecho posible conseguir secuencias muy largas. Pueden leer regiones complejas y reconstruir la arquitectura total de los cromosomas, las formas en que se agrupa el ADN, con forma de X cuando las células se van a replicar.

Este nuevo pangenoma ha descubierto hasta 1.115 nuevas duplicaciones, añadiendo cerca de 119 millones de bases (letras) al genoma humano, que contiene 3.300 millones de bases en pares, lo que supone una mejora sustancial en cantidad y en calidad. La idea es llegar a una secuenciaciación de los genomas de 350 personas el año que viene.

El Consorcio ha desarrollado un sistema complejo que permite comparar la secuencia genómica de una persona con todas estas posibles secuencias humanas. Es como poder ir cambiando de ramal de metro, en lugar de seguir una sola secuencia de paradas. En ciertos puntos (variantes de único nucleótido, SNV) se establecen esos posibles saltos de línea, para comparar.

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La nueva referencia del pangenoma humano ayudará a comprender cómo las variantes genómicas influyen en la salud. Explica Patten que “en última instancia, esto ayudará a mejorar las pruebas genéticas y, al mismo tiempo, nos ofrecerá una comprensión más clara de cómo los tipos de variaciones genéticas afectan a la salud y la enfermedad”.

Green pone un ejemplo concreto: “Se sabe que una variación en un gen es responsable del mayor riesgo genético asociado con la enfermedad coronaria y cardiovascular en los afroamericanos. Y ahora que podemos secuenciar ese gen en su totalidad, podemos entender la variación que permitiría explicar casos inexplicables de pacientes con enfermedad coronaria y riesgo y asociado con esa variación en ese gen”.

Una vía para abordar enfermedades raras y no tan raras de base genética

Con medio centenar de genomas de referencia ya tenemos un mapa bastante claro de las variaciones genéticas estructurales. Cambios en el genoma que pueden ser beningnos, insignificantes o patológicos. Esto último es lo que más interesa. “Se están descubriendo variaciones asociadas a enfermedades comunes, muchas variaciones que hasta ahora no han tenido éxito en los estudios de asociación del genoma completo”, apunta Tobias Marschall (Heinrich Heine, Alemania).

“Actualmente, cuando mapeamos una secuencia de un paciente, a veces hay una fracción significativa que no se puede mapear”, añade Green. “Pero ahora que tenemos un marco pangenómico, esencialmente el objetivo es que toda la información de todos los millones de pacientes que se secuencien en el futuro, toda esa variación se mapee contra una referencia”.

A nivel clínico, este avance, como el del año pasado, tardará un poco en llegar, como explicaba el genetista y experto en enfermedades raras Lluís Montoliu en el pódcast de Newtral ‘Mientras contábamos las olas’, el verano pasado. A su juicio, era clave “completar el genoma humano y tener diferentes genomas de referencia”.

Desde Barcelona, Gemma Marfany, la catedrática de Genética de la UB y jefa de grupo del CIBERER valora el hito. En el SMC de España comenta que ”aunque es un gran avance, no pueden representar toda la variabilidad genética humana. Por otra parte, existe todavía un error relativamente alto en la secuenciación”.

Este nuevo pangenoma humano tendrá aplicación práctica: “Lo utilizaremos en nuestra actividad diaria. Mejorará sustancialmente el diagnóstico genético, tanto el de las enfermedades raras como, especialmente, de las enfermedades complejas, en que las variantes estructurales han sido un caballo de batalla”.

Estas no son fácilmente detectables con el genoma de referencia actual y las técnicas usadas hasta el momento. Además, cree que “se desarrollarán nuevos algoritmos que permitirán una mayor precisión en el diagnóstico”. 

La genetista Karen Miga (líder del Consorcio Telómero a Telómero), a quien entrevistamos en Newtral.es el año pasado, resume el avance en una frase: “Se inicia una era más justa” en biomedicina. 

▸ Entrevista a Karen Miga en 2022

‘Nuevo’ genoma humano: ”Aún no pueden usarlo en hospitales, pero este avance va a mejorar los tratamientos individuales”