Desvelan uno de los misterios de la longevidad ovárica, abriendo un interrogante para el alzhéimer

Antes del nacimiento, casi todas las hembras de mamíferos desarrollan su reserva ovárica, en forma de ovocitos. Son los óvulos inmaduros, células con una enorme longevidad. En ratonas, por ejemplo, este puede ser un periodo de hasta 18 meses. En mujeres, hasta casi 50 años, entre el nacimiento y la menopausia. No son las únicas células de larga vida. Las neuronas en algunos casos pueden sobrevivir a la muerte de su poseedor, si no aparece ninguna enfermedad cerebral. Pero ¿cómo hace la reserva ovárica para vivir tanto tiempo, para dotarse de esa longevidad celular?

Una de las claves puede estar en lo mismo que mata a las neuronas cuando llega al alzhéimer. Investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona han descubierto un nuevo mecanismo que explica cómo los ovocitos permanecen en perfectas condiciones durante décadas sin sucumbir al desgaste que provocaría el fallo de otros tipos de células. En concreto, cómo sobreviven a la ‘basura’ que se genera en la célula, conocida como agregados de proteínas. Restos tóxicos que son, justamente, los responsables de la muerte de neuronas en el alzhémer, pero también de otras células.

Los hallazgos, publicados esta semana en la revista Cell, representan una nueva frontera para explorar causas inexplicables de infertilidad según los autores, liderados por Gabriele Zaffagnini. En la inviabilidad de un óvulo siempre “nos hemos fijado en los errores del ADN”. Pero esta nueva investigación abre la puerta a que otra causa sea la acumulación de sustancias tóxicas en el citoplasma de la célula, que no es capaz de deshacerse de ellas en algunos casos, explica el doctor en un encuentro del SMC de España con periodistas.

Unos camiones de la ‘basura radiactiva’ para la longevidad ovárica

En las células de un organismo es normal que se acumulen sustancias tóxicas, como esos restos de proteínas dañadas. En general, gestionan esa basura descomponiéndola, reciclándola o acumulándola en el momento de la división en una de las células resultantes de esa división. Pero con la reserva ovárica, con células de gran longevidad, esto no funciona así. Los ovocitos no pueden disipar sustancias tóxicas mediante la división celular, recuerda Zaffagnini. Y degradar esos restos tóxicos conllevaría para la célula un enorme gasto de energía. ¿Cómo se las apañan los óvulos y futuros óvulos para no terminar enfangados e intoxicados? ¿Por qué, al contrario, viven tanto?

El equipo de Zaffagnini y Elvan Böke recopiló miles de ovocitos inmaduros de la reserva ovárica, óvulos ya maduros y embriones tempranos de ratones adultos. Utilizando tintes especiales, observaron cómo se comportan los agregados de proteínas (la ‘basura’) en tiempo real. También utilizaron microscopio electrónico para observar de cerca el interior de las células, un trabajo que tardó cinco años y medio en completarse. 

Entonces vieron algo llamativo: Estructuras especiales en los ovocitos a las que denominaron conjuntos vesiculares endolisosomales, o ELVA para abreviar, en inglés. Estas estructuras (unas 50 por cada ovocito) deambulan por el citoplasma. Son como pequeños camiones de la basura. Pero no unos cualquiera. Se comportan casi como cementerios ‘nucleares’ ambulantes, pues encapsulan con enorme eficacia ese material tóxico.

“Un ovocito debe donar todo su citoplasma al embrión en el momento de la fecundación, por lo que no puede permitirse el lujo de acumular basura, lo que supondría un riesgo existencial para su función”, explica Zaffagnini. En ese sentido, los ELVA son como una sofisticada “red de eliminación de desechos o un equipo de limpieza que patrulla el citoplasma para asegurarse de que no haya agregados flotando libremente”.

Los ELVA mantienen estos agregados en un ambiente confinado hasta que el ovocito esté listo para deshacerse de ellos de una sola vez. ”Es una estrategia eficaz y energéticamente eficiente”, señala el doctor. Sólo cuando el óvulo se va a multiplicar, entra en marcha la maquinaria de eliminación de los residuos.

¿Podría una neurona emplear esta técnica para evitar el alzhéimer?

La fertilidad disminuye con la edad. La mala calidad de la reserva ovárica tan longeva es la principal causa de infertilidad femenina. Los hallazgos del estudio sugieren que la presencia de agregados proteicos podría interferir tanto con la calidad del óvulo como del embrión. Cuando los investigadores intervinieron y forzaron a los embriones a heredar proteínas agregadas, 3 de cada 5 no lograron completar etapas muy tempranas de desarrollo. 

“Históricamente, muchos estudios se han centrado en un pequeño aspecto de por qué disminuye la calidad de los ovocitos, que es la meiosis (resproducción celular) y la euploidía (número anormal de cromosomas en ese proceso de multiplicación). Sin embargo, una revisión reciente de 11.000 transferencias de embriones ha demostrado que la caída de la fertilidad femenina según desciende la reserva ovárica está fuertemente influenciada por otros factores aún desconocidos“, explicó Böke en la presentación del estudio.

Añade Zaffagnini que “ahora estamos empezando a mirar en óvulos de ratonas ancianas. De hecho empieza a parecer que que los ELVA tienen una regulación defectuosa“, es decir, con la edad, esos camiones de la basura celular funcionan peor.

Pero hay otro tipo de células con gran longevidad, como las ováricas, que no se dividen y que tienen que lidiar con agregados de proteínas: las neuronas. La acumulación de sustancias nocivas en estas células está relacionada con el desarrollo de varios tipos de enfermedades neurodegenerativas, incluido el alzhéimer. ¿Podrían existir también esos 'camiones de la basura' similares a los ELVA en las neuronas?

Este fenómeno por ahora sólo se ha visto en ovocitos de ratona y está por ver que pueda extrapolarse a las neuronas.

Esto es algo que no se ha observado. “No sabemos si hay ELVA en las neuronas, pero una de las líneas de investigación que me gustaría llevar a cabo en el futuro sería inducir la formación de ELVA en neuronas y ver si esto les ayuda a las a sobrevivir mejor”, dice Zaffagnini.

Para Antonio Urries (Hospital Quirónsalud de Zaragoza y presidente de la Asociación para el Estudio de la Biología de la Reproducción), “podría estar relacionado con enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer, por lo que el estudio de cómo se comportan los ELVA en este tipo de células podría ayudar en la investigación y tratamiento de otras enfermedades”, destaca el doctor en el SMC de España. Aunque este estudio no entra en ello.

Igualmente, por su parte, Rocío Núñez Calonge, embrióloga, directora científica del Grupo Internacional UR y profesora en el Máster de Reproducción de la UCM y SEF, la principal limitación es que se ha estudiado en ovocitos de ratón y “hay que comprobar si realmente ocurre lo mismo en humanos”. Y, de ahí, ver si tiene aplicación en los casos de infertilidad femenina. A su modo de ver, la relación con el alzhéimer sería objeto de otro estudio.