“La edición (CRISPR) del genoma humano tiene el potencial de hacer avanzar nuestra capacidad para tratar y curar enfermedades, pero sólo se logrará su pleno impacto si la desplegamos en beneficio de todas las personas, en lugar de alimentar más desigualdades”. Son palabras del director general de la OMS Tedros Adhanom Ghebreyesus el pasado 12 de julio, tras los últimos avances en técnicas de corta-pega genético inyectable experimentado por primera vez en humanos.
El CRISPR, un descubrimiento de origen español, empieza a ver sus aplicaciones reales contra enfermedades raras. Por ejemplo, algo tan pequeño como una proteína mal plegada puede ser devastador para la vida humana cuando se acumula. Es el caso de la amiloidosis por transtiretina, una dolencia con complejos tratamientos de por vida, que ahora se abre al primer ensayo con terapia genética para su cura: un corta-pega de genes inyectable bajo la revolucionaria tecnología experimental de corta-pega de genes CRISPR-Cas9.
Las herramientas CRISPR tienen su origen en el hallazgo del microbiólogo ilicitano Francis Mojica. Observó que unos microorganismos de las salinas de Santa Pola se hacían a sí mismos ediciones genéticas para evitar ser atacados por virus. En suma, cambios en su genoma a niveles extraordinariamente precisos, letra a letra.
Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier, ganadoras del Premio Nobel de Química en 2020, consiguieron llevar esto a la práctica creando unas tijeras moleculares para, justamente, cortar partes de un gen y provocar mutaciones controladas. Esas prácticas son aún experimentales en humanos, pero se perfilan como potentes herramientas para el tratamiento de la enfermedad rara, el diagnóstico y hasta la lucha contra los virus.
Ahora se acaban de dar a conocer los primeros datos de un ensayo para tratar la enfermedad rara y mortal de la amiloidosis por transtiretina. Básicamente, cortando y pegando una secuencia del genoma que apaga el gen responsable del daño. Ha bastado un inyectable en la sangre de los pacientes, que ha viajado por todo su organismo.
CRISPR en un solo inyectable y sin efectos secundarios
Los resultados iniciales se presentaron en la revista New England Journal of Medicine. “Hasta ahora, los ensayos con CRISPR se han hecho modificando células en el laboratorio para corregir ciertas formas de anemia y para tratar algunos tipos de cáncer mediante inmunoterapia”, explica Lluis Montoliu, experto en CRISPR y enfermedad rada del CNB-CSIC. “También se ha probado para tratar un tipo de ceguera, la amaurosis congénita de Leber. Pero el ojo es un órgano muy aislado del resto del cuerpo. Inyectar la herramienta directamente en la sangre es otro cantar”.
Como explicaba a Jesús Méndez en Sinc el neurólogo Luis Querol, (Hospital Sant Pau de Barcelona), “en principio, con dar suplementos de la vitamina y vigilar la función tiroidea es suficiente [tras apagar el gen con CRISPR]. Eso es lo que hacemos con los tratamientos actuales”. Y hay una ventaja añadida: el 99% de la proteína se produce en el hígado. Si se consigue dirigir la herramienta allí, se aumenta la eficacia limitando los posibles efectos secundarios.
Los investigadores han reunido varias técnicas en su ensayo. Por un lado han codificado la proteína también en forma de ARN, como en vacunas contra la covid. Por otro, han creado una envoltura diseñada para ser recogida por ciertas proteínas de la sangre que, en su inmensa mayoría, terminan en el hígado. Los resultados parecen prometedores.
“Ya lo habían probado antes con ratones y con primates no humanos, que es como debe hacerse”, explica Montoliu. “Ahora detallan bien esto último, confirmando que lo conseguido parece durar a largo plazo. Y dan los primeros datos en humanos”.
Son solo seis pacientes de entre 46 y 64 años que se han repartido para recibir dos dosis diferentes, ambas todavía bajas. Sin embargo, a la dosis más elevada, la cantidad de proteína disminuía de media un 87%. “Esa reducción es igual o incluso mayor que con los tratamientos actuales”, confirma Querol. “Y seguramente más estable”. Los efectos secundarios parecen escasos y leves.
Aún no se sabe si se podrá usar CRISPR inyectable en otros órganos
La promotora del ensayo es la compañía Intellia, que se ha asociado con la farmacéutica Regeneron. Jennifer Doudna es cofundadora de la primera. Tradicionalmente cauta, sus declaraciones a la revista Science son entusiastas: “Este es un primer paso fundamental para poder inactivar, reparar o reemplazar cualquier gen que cause una enfermedad, en cualquier parte del cuerpo».
Para Montoliu, ese mensaje “no está justificado con los datos actuales”. Actuar sobre otros lugares del cuerpo puede implicar diseños específicos que todavía no se han probado. Además, “hasta ahora lo que hemos aprovechado de CRISPR es su capacidad para inactivar genes, que es justo para lo que evolucionó la herramienta en las bacterias y en las arqueas, para defenderse de los virus que las amenazan cortando su ADN. Corregir los genes es más complicado y es algo que todavía no tenemos controlado”.
CRISPR en el espacio
CRISPR no sólo puede ser útil curando o previniendo enfermedades genéticas. También es interesante reparando el daño celular. Sabemos que la edición del genoma humano no está permitida. El atrevimiento de un científico chino de usar CRISPR en dos fetos de niñas en 2018 le llevo a su procesamiento, aunque estaba orientado a evitar una enfermedad. Pero a nivel experimental, sí se puede usar en determinados contextos no orientados a crear ‘humanos mejorados’ en palabras de Montoliu. O, dicho de otro modo, la eugenesia.
Podemos, eso sí, editar levaduras o verduras. Ya hay algunos usos autorizados. Y es lo que han hecho en la Estación Espacial Internacional con hongos para tratar de entender posibles mecanismos de reparación del ADN sin gravedad ni el escudo protector de la Tierra.
Un equipo de investigadores del programa Genes in Space ha desarrollado y demostrado con éxito una nueva técnica para estudiar cómo las células reparan el ADN dañado en el espacio. Los detalles de su investigación se han publicado en la revista Plos One.
Algunos procesos biológicos y ambientales, como la radiación ultravioleta, pueden dañar nuestro ADN y provocar cáncer. Las células disponen de estrategias naturales para repararlo, y esa información es esencial para los astronautas que se exponen a la radiación del espacio.
Esta es la primera vez que se ha utilizado la técnica CRISPR-Cas9 con éxito en el espacio y la primera vez -también en el espacio- que las células vivas han sido transformadas con éxito. A partir de ahora, las investigaciones intentarán perfeccionar el nuevo método para imitar mejor el complejo daño al ADN causado por la radiación ionizante del espacio.
