Las planarias son gusanos que abundan en aguas y cortezas de árboles. Seguramente te hayas encontrado alguno en cierta ocasión, como si de un tallarín se tratase. Si cortas uno de esos gusanos en varios trozos quizás no lo mates. Sencillamente tendrás… más gusanos. A cada fragmento le empezarán a crecer las partes que necesita para convertirse en un nuevo gusanito perfecto. ¿Podríamos hacer eso con la pata de un animal más grande como una rana? ¿Y con un humano?
Tras este reto se esconde una pregunta aún más compleja desde el punto de vista biológico y hasta filosófico. ¿Cómo saben las células de cada fragmento de gusano lo que falta? ¿Cómo reconstruir los órganos que necesita y cuándo dejar de crecer? Esas son las preguntas a las que lleva décadas enfrentándose el científico de origen soviético Michael Levin (Universidad de Tufts, EE.UU.).
Levin es el padre de los primeros robots ‘vivientes’, conocidos como xenobots, por utilizar células de rana Xenopus laevis. Ahora ha seguido trabajando con esta especie, a la que ha conseguido regenerar una pata amputada. Ahora, de la mano de su colega Nirosha Murugan, lo han conseguido mediante un cóctel de fármacos sobre un molde de silicona sellado a su muñón. A la rana le volvió a crecer una pata funcional pasados 18 meses.
Hacer crecer una pata no es como regenerar una cola de salamandra
Millones de pacientes han perdido extremidades por razones que van desde la diabetes hasta un traumatismo. Para ellas, la posibilidad de recuperar la función a través de la regeneración natural sigue estando fuera de su alcance. Que vuelva a crecer una piernas o brazo sigue siendo un poder restringido a salamandras, estrellas de mar o superhéroes.
Pero este trabajo, publicado en la revista Science Advances, nos acerca un paso más al objetivo de la medicina regenerativa. Los seres humanos somos capaces de cerrar heridas con el crecimiento de tejido nuevo, Nuestros hígados tienen una capacidad notable, casi similar a la de un gusano planario (se puede regenerar tras una pérdida del 50%). Pero, ¿por qué no una extremidad completa?
Las ranas adultas tampoco pueden regenerar extremidades. Los investigadores de Tufts, junto a los del Wyss Institute, hicieron crecer una pata perdida utilizando cinco fármacos. Estos se aplicaron sobre una cúpula de biorreactor portátil de silicona, sellados sobre el muñón durante apenas 24 horas. Ese breve tratamiento pone en marcha un período de crecimiento de 18 meses que restaura una pata de rana funcional.
Michel Levin diseñó los primeros robots vivientes a partir de embriones de rana.
Pero la pérdida de una extremidad grande y estructuralmente compleja (un brazo o una pierna) no puede restaurarse mediante ningún proceso natural en mamíferos. De hecho, tendemos a cubrir las lesiones mayores con una masa amorfa de tejido cicatricial, protegiéndolas de una mayor pérdida de sangre e infecciones y limitando un mayor crecimiento.
Levin va ahora a por los humanos. “Vamos a ver cómo este tratamiento podría aplicarse a los mamíferos”, ha señalado en la presentación del estudio. “Cubrimos la herida abierta con un ambiente líquido debajo de esa cúpula (que han bautizado como BioDme)”. Ese ambiente líquido contiene “el cóctel de medicamentos adecuado, que podría proporcionar las primeras señales necesarias para poner en marcha el proceso regenerativo”, explica.
“Es una estrategia enfocada en desencadenar programas de patrones anatómicos inherentes latentes, no en microgestionar el crecimiento complejo, ya que los animales adultos aún tienen la información necesaria para crear sus estructuras corporales”.
Fármacos para no cerrar el muñón
Cada fármaco usado cumplió un propósito diferente: control de la inflamación, inhibición de la producción de colágeno de cicatrización y crecimiento de fibras nerviosas, vasos sanguíneos y músculos… La combinación y el biorreactor proporcionaron un entorno local y señales que alejaron a la rana de la tendencia natural a cerrar el muñón. Comenzó, así, el proceso regenerativo.
Los investigadores observaron un crecimiento espectacular del tejido en muchas de las ranas tratadas, recreando una pata casi completamente funcional. Las nuevas extremidades tenían una estructura ósea extendida con características similares a la de una extremidad natural. Tenían un complemento más rico de tejidos internos (incluidas las neuronas) y empezaron a crecer varios dedos, aunque sin el soporte del hueso subyacente.
La extremidad regenerada se movió y respondió a estímulos como el toque de una fibra rígida, y las ranas pudieron usarla para nadar en el agua, moviéndose como lo haría una rana normal.
“Es emocionante ver que los medicamentos que seleccionamos ayudaron a crear una extremidad casi completa”, añade Murugan, actualmente investigadora en la Universidad de Algoma (Canadá). “El hecho de que sólo fuera necesaria una breve exposición a los químicos para poner en marcha un proceso de regeneración de meses sugiere que las ranas y quizás otros animales pueden tener capacidades regenerativas latentes que pueden activarse».
Los investigadores exploraron los mecanismos por los cuales una intervención breve podría conducir al crecimiento a largo plazo. Dentro de los primeros días después del tratamiento, detectaron la activación de vías moleculares que normalmente se usan en un embrión en desarrollo para ayudar a que el cuerpo tome forma.
La activación de estas vías podría permitir que la extremidad misma maneje la carga del crecimiento y la organización del tejido. Así es como ocurre en un embrión, en lugar de requerir una intervención terapéutica continua durante los muchos meses que lleva crecer la extremidad.
Cómo hacen los animales para regenerar extremidades
Algunos anfibios son capaces de regenerar fragmentos de extremidades perdidas. Sin embargo, no son funcionales ni exactamente iguales a las originales. Existe, por el contrario, un animal que lo hace sin ningún tipo de problema: los ajolotes mexicanos. A esta criatura no sólo le puede crecer una nueva pata totalmente operativa. Puede reconstruir estructuras complejas de su cara.
Los animales que de forma natural pueden regenerarse viven principalmente en el agua. La primera etapa de crecimiento después de la pérdida de una extremidad es la formación de una masa de células madre al final del muñón. Eso se conoce como blastema y se utiliza para reconstruir gradualmente la parte del cuerpo perdida. La herida se cubre rápidamente con células de la piel en de las primeras 24 horas después de la lesión, protegiendo el tejido de reconstrucción debajo.
“Los mamíferos y otros animales en regeneración generalmente tendrán sus lesiones expuestas al aire o en contacto con el suelo, y pueden tardar días o semanas en cerrarse con tejido cicatricial”, explica David Kaplan, profesor de ingeniería en Tufts. “El uso de la tapa BioDome en las primeras 24 horas ayuda a imitar un entorno similar al amniótico que, junto con los medicamentos adecuados, permite que el proceso de reconstrucción continúe sin la interferencia del tejido cicatricial”.
Por desgracia, todo es más complejo que una simple cuestión de agua y beiorreactor. En el caso de los ajolotes, por ejemplo, su genoma es 10 veces mayor al humano, por ejemplo. Esto da idea de que su particular libro de instrucciones biológico contempla esta posibilidad regenerativa. A eso se suma una molécula: neuregulin 1 (NRG 1), la responsable de estos procesos, según se descubrió en 2019.
