Un ‘cóctel de virus’, la última explicación (no concluyente) para las extrañas hepatitis infantiles

Se cumple casi un año desde que Reino Unido notificase un incremento inusual de unas extrañas hepatitis infantiles no ligadas al virus que las suele causar: A, B y C. Todas, agudas. Días después, España reconocía la existencia de al menos tres diagnósticos con características similares. En mayo de 2022, tras sumarse 228 casos de hepatitis agudas, la alarma saltó a nivel internacional. Con Europa como epicentro, la OMS lo consideró “máxima prioridad” en nuestro continente.

Con 61 casos en 12 comunidades, medio año después España cerró ‘el caso’. Y nunca se llegó a declarar una emergencia de salud pública internacional. El tema se desvaneció sin una explicación clara y sin, siquiera, evidencias de que hubiera existido un número mayor de episodios agudos que en años anteriores, en que parece que no prestábamos tanta atención a las hepatitis infantiles no causadas por el virus de la hepatitis.

Sin embargo, distintas personas expertas a nivel internacional siguen intrigadas con este asunto. En Estados Unidos, donde sumaron hasta el verano 382 casos, iniciaron un seguimiento de 16 chavales que enfermaron a lo largo de 2022. Ahora, acaban de publicar los resultados de su investigación los doctores Charles Chiu y sus colegas de la Universidad de California-San Francisco. Y se encontraron lo mismo que en los seguimientos de otros países: un adenovirus, un tipo de virus que hasta la fecha no era causa hepatitis infantiles.

En otros dos estudios separados, Emma Thomson y Judith Breuer reportan hallazgos similares, en este caso, en el Reino Unido. El primer equipo detectó una adenovirus tipo 2 (AAV2) en 26 de 32 casos de hepatitis. El segundo equipo detectó AAV2 en 27 de 28. Apenas aparecía el adenovirus en los grupos de control.

Hasta ahí, todo como en la mayor parte de investigaciones emprendidas en diferentes países de Europa. En trabajos anteriores se vio cierta correlación con el conocido como ‘adenovirus 41’ (HAd-F41), que aparecía en buena parte de las muestras. Este virus surle dar problemas gastrointestinales o respiratorios. Pero el equipo de Chiu cree que la afección al hígado surge en algunos pacientes muy concretos cuando un adenovirus (no necesariamente el 41) se combina con otros agentes virales.

Adenovirus en combinación con otros virus

En concreto, a ellos les llamó el grupo de adenovirus A –también presente en muestras de niños y niñas españoles–. “Nos sorprendió el hecho de que las infecciones que detectamos en estos niños no fueron causadas por un virus emergente raro, sino por patógenos infantiles comunes”, explica el doctor Chiu. “Eso nos llevó a especular que el momento del brote probablemente estuvo relacionado con las situaciones realmente inusuales que atravesábamos tras el cierre de escuelas y guarderías y las restricciones sociales”.

En el estudio, publicado el 30 de marzo en Nature, los investigadores vincularon la enfermedad con las coinfecciones de múltiples virus comunes (aunque no mencionan el SARS-CoV-2, al que se atribuyeron hepatitis como una forma de secuela). Chiu entiende que este tipo de adenovirus necesitan de “ayudantes” para producir hepatitis infantiles. La combinación de este patógeno junto a otros que derivan en catarros y gastroenteritis le ayudaría a replicarse en el hígado.

Esta última hipótesis le chirría un poco a Marina Berenger Haym, responsable del grupo de Hepatología y Trasplante Hepático, IIS La Fe de València y residenta de la Sociedad Internacional de Trasplante Hepático. “Estos virus replican sin un ‘ayudante’ y producen hepatitis, pero sólo se ha visto en niños inmunocomprometidos”, dice en el SMC de España.

En todo caso, y siguiendo con la hipótesis del ‘cóctel viral’, ¿dónde es más probable contraer varios virus a la vez? En realidad, este 2022-23, en casi cualquier espacio cerrado concurrido, tras el levantamiento de las restricciones. Pero sólo en las escuelas había una parte de la población que estaba menos inmunizada por infecciones previas en su historia vital.

El equipo de Chiu se suma a la corriente que sostiene que una vez que retornó el cole, la infancia era más susceptible a las infecciones con patógenos comunes. Es parecido a lo ocurrido con el VRS de la bronquiolitis durante el otoño. El estudio sugiere que para un pequeño subconjunto de estos niños, contraer más de un virus al mismo tiempo puede haberlos hecho más vulnerables a la hepatitis infantil grave.

Un gen de las defensas podría hacer a sólo algunos niños más susceptibles a las hepatitis graves por múltiples virus.

Por su parte, Thomson y sus colegas han dado con una clave en este sentido. Han visto una asociación entre la genética del huésped y los casos de hepatitis: aproximadamente el 93% de los niños o niñas afectados portaban un gen particular. Afecta al antígeno de los leucocitos que ayuda al sistema inmune a reconocer a células infectadas. Es decir, algunos pacientes serían genéticamente más susceptibles a algunas formas de hepatitis infantil por diversos virus.

Berenger pone un pero: “Lo que indica este polimorfismo genético es que la respuesta inmune a la infección viral puede ser diferente en estas personas”. No necesariamente que haya niños y niñas genéticamente más predispuestos a la hepatitis grave. 

“Puede haber sido una consecuencia no deseada de lo que hemos experimentado durante los últimos dos o tres años de la pandemia”, asegura Chiu, quien no resta valor a las intervenciones adoptadas durante la emergencia causada por la covid. Pero está claro que no afecta a todos los chavales por igual.

¿Qué pasó con las hepatitis infantiles en España? ¿Fueron falsa alarma?

El Ministerio de Sanidad estuvo recabando información sobre las extrañas hepatitis infantiles sin vínculo con el virus hasta el 23 de diciembre de 2022. Dio con aquellos 61 casos en 12 comunidades autónomas. Según su último informe, 49 de ellos eran menores de 11 años y carecían de vínculo epidemiológico (no pudieron transmitirse nada entre ellos). Todas las determinaciones realizadas frente a virus de las hepatitis A y E, leptospira, parvovirus B19, herpes simple, VVZ fueron negativas.

Tres de los pequeños necesitaron un trasplante y dos fallecieron después de la intervención. Otro pequeño murió sin recibir trasplante hepático. A pesar de la alarma que generó cada fallecimiento, no son cifras altas. De hecho, según el informe final de Sanidad, están dentro de lo esperable en un año. Lo llamativo fue la concentración de casos graves al comienzo de la primavera de 2022.

España fue, entonces, el segundo país con más hepatitis infantiles agudas sin origen en un virus definido, tras Reino Unido. Ahora, es el quinto. Pero después de un año, parece que el aumento se ha circunscrito a las islas británicas sobre todo. El Ministerio español, analizando los datos de todo el año 2022, llega a la conclusión de que no hubo más hepatitis ‘raras’ que en el promedio de los últimos años. Las considera dentro de lo normal.

No obstante, eso depende de con qué se comparen. El gran problema es que estas hepatitis son tan extrañas que es difícil clasificarlas retrospectivamente. Reino Unido sí ha confirmado un mayor número de infecciones graves que en otros años. Y el equipo de Chiu no duda que en Estados Unidos también.

Aunque los tres artículos vinculan la infección por AAV2 con el aumento de la hepatitis infantil, sigue sin estar claro cuál es el papel de este virus en el desarrollo de la enfermedad. Frank Tacke, hepatólogo del Hospital Charité de Berlín (Alemania) no lo desliga de los confinamientos y restricciones pandémicas.  El médico valora en Nature que “la ola de hepatitis en la primavera de 2022 coincidió con la relajación de las medidas por la COVID-19 en todo el mundo”. 

Como tal, “el momento del brote podría explicarse por el hecho de que los niños se vieron expuestos repentinamente a un aluvión de virus después de los cierres, o tenían sistemas inmunológicos mal entrenados que llevaron a una mayor susceptibilidad a virus inofensivos”, concluye Tacke.

De momento no hay confirmación en estudios in vitro: Berenger cree que con organoides, por ejemplo, se podría confirmar el potencial efecto directo del virus sobre el hepatocito, el tejido celular del hígado.