Los ecos de Mecano resonaban lejos, en la Romareda. Eran las fiestas del Pilar de 1989 y el nombre de Zaragoza estaba a punto de saltar a los manuales de química orgánica… e ir de marcha en Nueva York. Por las veredas del río Jalón, dos multinacionales farmacéuticas estaban entonces buscando setas y se encontraron ‘un Rolex’, metafóricamente hablando. Saliendo a por hongos, dieron con un ácido. Y apostaron a que ese ácido, bautizado como ácido zaragócico, podría ser el santo grial contra el colesterol. Un tercio de siglo después, el ácido zaragócico no cura el colesterol, pero acaba de reaparecer en un estudio relacionado con la inmunidad ante el cáncer.
A finales de los ochenta, “teníamos gente que iba por el campo recogiendo muestras ambientales por los ríos y nos las traía al laboratorio para que aisláramos sustancias de hongos y bacterias”, recuerda Fernando Peláez, quien a finales de los ochenta había entrado a trabajar en la farmacéutica americana Merck Sharp and Dohme (MSD). Peláez, actual director del programa de Biotecnología del CNIO, dio con ese ácido nuevo, a partir de una muestra de hongos recogidos en el río Jalón. “Típicamente luego eso se mandaba a Estados Unidos para analizarlo. Entonces no había correo electrónico, pero de alguna forma nos informaron de que se había encontrado algo superinteresante”.
¿Qué era lo que tenía a los laboratorios farmacéuticos mandando exploradores por medio mundo, en busca de respuestas químicas en medio de la naturaleza? ¿Dónde estaba el negocio por aquellos años? “No te tienes que mover mucho para que la industria farmacéutica dedicada al control del colesterol en sangre aparezca”, destaca por su parte Pedro Noheda, investigador del Instituto de Química Inorgánica General del CSIC, y autor de patentes sobre síntesis del ácido zaragócico.
“Cualquier persona un poquito mayor que yo o incluso menor puede tener problemas de colesterol y las recetas son continuas. Había mucha presión por encontrar algo sin efectos secundarios“. Ese algo tenía que ser un inhibidor o freno de la maquinaria celular del colesterol. Y resulta que esos hongos del río Jalón producían un ácido capaz de hacerlo. ¿Iba a suponer el ácido zaragócico el fin del colesterol?
Lo que las aguas de Zaragoza (o Soria) escondían era otra cosa
Dos empresas, MSD y Glaxo, descubrieron casi a la vez el ácido zaragócico a partir del peinado del río Jalón. Esos hongos crecían microscópicamente entre el fango y hasta en plastas de animales. Tanto en la provincia de Zaragoza como en la de Soria. “Creo que la muestra concreta que yo aislé, tras revisar los mapas, tuvo que proceder de la zona de Arcos de Jalón”, precisa Peláez. Pero, comoquiera, el ácido zaragócico (llamado escualestatina 1 por Glaxo) fue bautizado en EE.UU.
”La persona responsable de poner el nombre propuso ‘ácido ebraico‘, por el río Ebro, erróneamente; porque la muestra no se había obtenido en el Ebro propiamente”, señala Pedro Noheda. “El caso es que el Comité de Ética de MSD dijo que ‘este nombre va a ser que no’, por sus connotaciones diferentes. Y entonces decidieron ponerle el nombre de Zaragoza”. El río los llevó a la ciudad.
Ya existían medicamentos contra el exceso de colesterol en sangre, llamados estatinas. Algunos de ellos también tuvieron su origen en cultivos de hongos. “MSD ya las estaba comercializando, el ámbito de la hipercolesterolemia era algo que daba mucho dinero”, recuerda Peláez. Pero llevaban relativamente poco tiempo en el mercado y algunos, en fase experimental, habían descarrilado por problemas de toxicidad. El descubrimiento del ácido zaragócico (o ácidos zaragócicos, pues son una familia química) llevó a la compañía “a mucha excitación; eran compuestos totalmente nuevos y se empezó a ver que en ratones y algunos primates disminuía los niveles de colesterol”, recuerda Peláez.
Noheda destaca el papel del ácido zaragócico en el señalamiento del colesterol. Este investigador se dedica, justamente, al ensamblaje de moléculas con un potencial terapéutico. Un arquitecto de estructuras complejas. Y los ácidos zaragócicos podían servir de andamiaje para construir productos interesantes. Noheda tiene una patente sobre la síntesis de un ácido zaragócico. Pero ni él ni Peláez se han hecho ricos con él.
El ácido zaragócico descarriló con el colesterol, pero ahora se revive su interés
Aquel prometedor hallazgo terminó en agua de borrajas. “Ocurre muchas veces en los programas de descubrimientos de nuevas drogas”. No está documentado por qué se abandonó su investigación, aunque Peláez recuerda que en la empresa se comentaba que, a la hora de desarrollar el medicamento, se habían encontrado con problemas de toxicidad inherentes al mecanismo de acción del ácido zaragócico.
Pero Zaragoza quedó, para siempre, en la nomenclatura química. Y ahora, su nombre vuelve a los papers de Estados Unidos. La molécula podría tener una segunda oportunidad, esta vez en la investigación contra el cáncer y el sistema inmunitario, como ha descubierto Miguel Reina-Campos (UCSD), nuestro invitado de esta semana en Tampoco es el fin del mundo.
Reina-Campos ha publicado un estudio en Nature en el que demuestra cómo un tipo de células de nuestras defensas, los linfocitos T, sacan energía extra cuando manipulan su maquinaria del colesterol. Los linfocitos T son importantes en la lucha contra algunos tumores, no sólo infecciones. Pueden liquidar células malignas, pero deben entrenarse y tener energía suficiente. ¿Era posible que fueran más eficientes cuanto más colesterol tenían?
“No lo entendíamos, no tenía sentido ver que esas células, cuando se adaptaban a un tejido –donde habían combatido una infección– parecía que se ponían a fabricar colesterol”, explica el investigador de Barcelona. No fue una sorpresa comprobar que si a los ratones se les daba más colesterol, sus células T no eran más eficientes, al contrario.
Entonces, ¿qué estaba pasando? “Recuerdo el día en que se nos ocurrió: no es que quisieran fabricar colesterol, es que estaban usando la maquinaria para fabricar colesterol para obtener una sustancia anterior: coenzima Q”. En la cadena de producción que termina fabricando colesterol, hay un paso previo en que se obtiene esa coenzima, que es la que da energía a las defensas. Es decir, hay que parar la cadena de producción de colesterol en un punto muy concreto.
Consumir coenzima Q oralmente tiene una eficacia muy limitada “porque se absorbe bastante mal”. ¿Cómo se podría conseguir fabricar nuestra coenzima mediante esa parada en la maquinaria del colesterol, artificialmente? Con ácido zaragócico.
Como explica Reina-Campos, esto no quiere decir que ya tengamos un fármaco antitumoral con ácido zaragócico. De hecho, Peláez recuerda los problemas de toxicidad que pueden tener estos compuestos. Pero pueden servir de punto de partida dentro de la investigación o campo de pruebas de drogas derivadas. ¿Una segunda oportunidad para el ácido zaragócico? ¿Y para la patente de Noheda (del CSIC)?
Esta ya es otra historia. Pero no es menos cierto, como recuerda el propio Noheda, que las herramientas de computación actuales permiten construir “verdaderos rascacielos moleculares” y, también, “simular todo el ‘urbanismo’ que hay en su entorno”, o sea, el contexto biológico donde esas moléculas pueden ser útiles como fármacos. Y la inteligencia artificial está siendo una aliada en rescatar del olvido a viejos candidatos a medicamento.
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A la farmafia no le interesaría nunca un substituto de las estatinas que no produjese efectos secundarios que necesiten más medicación y creen más beneficios.